"Das Genom zähmen, um die Forschung um 10 Jahre voranzubringen" von Romain Alderweireldt


2018 / Donnerstag, Oktober 18th, 2018

Gerne sind meine Frau und ich der Einladung von Véronique Vrinds gefolgt, eine Sonderausgabe der Zeitung "" vorzubereiten. Das Herz & die Hand " zum Thema " Projekt 101 Marfan-Genome " (im Folgenden P101GM) aus dem ". 101 Genomes Foundation " (im Folgenden F101G).

Das P101GM geht auf die Arbeit der ABSM zurück und würde in seiner jetzigen Form sicherlich nicht ohne die Unterstützung insbesondere von Leon, Remi, Yvonne, Lauriane und Véronique existieren.

Die entscheidende Rolle der Patientenorganisationen

Wie viele Eltern von Kindern mit einer seltenen Krankheit wollten wir nach der Bekanntgabe der Diagnose unseres Sohnes etwas unternehmen. Zunächst wandten wir uns an die ABSM, die uns mit offenen Armen empfing und uns über VASCERN mit der belgischen und später europäischen Marfan-Gemeinschaft bekannt machte.

In diesem Rahmen haben wir uns nach und nach mit der Forschung zum Marfan-Syndrom befasst. Wir stellten fest, dass neben der Unterstützung der Patienten und ihrer Angehörigen auch die Patientenorganisationen eine wesentliche Rolle für den Fortschritt der Forschung spielen. Eine Kommunikations- und Finanzierungsrolle wie die der amerikanischen Marfan-Organisation (www.marfan.org), sondern auch eine Rolle bei der direkten Unterstützung der Forschung, wie sie von der Association Française du Syndrome de Marfan (www.assomarfans.fr).

Der Beitrag des französischen Verbands zur Einrichtung der Datenbank UMD-FBN1 hat uns besonders angesprochen. UMD-FBN1 ist eine 2003 eingeführte frei zugängliche Datenbank, die es Forschern aus aller Welt ermöglicht, online (unter www.umd.be/FBN1/) ein Inventar von 3044 pathogenen Mutationen des FBN1-Gens, das für das Protein Fibrillin 1 auf Chromosom 15 kodiert, die als Ursache des Marfan-Syndroms identifiziert wurden.

Diese einzigartige Datenbank speist die Arbeit von Hunderten von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt und wird regelmäßig in der wissenschaftlichen Literatur über das Marfan-Syndrom zitiert. Es handelt sich um ein sehr wichtiges Instrument, das die Forschung seit vielen Jahren begleitet.

Abgesehen von den manchmal etwas abgedroschenen Reden erschien uns UMD-FBN1 als einer der konkreten Beweise für die entscheidende Rolle, die Patientenorganisationen bei wissenschaftlichen Fortschritten spielen.

Als wir unsere Recherchen mit der wertvollen Hilfe von Dr. Guillaume Smits fortsetzten, wurden uns die Grenzen von UMD-FBN1 bewusst und wir erkannten schnell einen Mangel - -. oder eine Leere, wie Cécile Chabot sie bezeichnet - die die wissenschaftliche Gemeinschaft so schnell wie möglich schließen wollte: den Zugang zum Genom.

Die genomische Revolution

So wurde deutlich, dass die Spezialisten für das Marfan-Syndrom den Zugang zu einer Version fordern, die in gewisser Weise " upgegradet "der UMD-FBN1-Datenbank, die nicht nur Informationen über pathogene Mutationen enthalten würde, die auf dem einzigen FBN1-Gen beobachtet wurden, das von Chromosom 15 betroffen ist, sondern die Informationen enthalten würde, die auf allen Genen auf allen 23 Chromosomenpaaren beobachtet wurden, aus denen das Genom von Patienten mit Marfan-Syndrom besteht.

Dies würde bedeuten, dass die Datenbank für jeden Patienten von einem "Brief"[1] mutiertes Pathogen zu ... 3 Milliarden Buchstaben, die die DNA eines ganzen Genoms darstellen!

Während diese Steigerung des in der Datenbank verfügbaren Informationsvolumens um 3.000.000.000.000 % bis 2014 undenkbar war, ist sie es heute nicht mehr, da die technologischen und bioinformatischen Fortschritte es mittlerweile ermöglichen, genomische Informationen zu Sequenzierungskosten von rund 1.000 Euro und einem Datenvolumen von rund 300 Gigabyte zu erhalten.

Um die Metapher der Beobachtung von Galaxien durch den Dr. Guillaume Smits in dem Interview, das Sie im Folgenden lesen werdenMit den technologischen und bioinformatischen Entwicklungen der letzten Jahre sind die Wissenschaftler gewissermaßen von Galileos Fernrohr zum Hubble-Teleskop übergegangen! Dadurch wurde der Übergang von der Genetik - der Untersuchung einzelner Gene - zur Genomik - der Untersuchung der Gesamtheit der Gene und ihrer Interaktionen - ermöglicht.

Es ist diese Entwicklung, die der Professor Paul Coucke bezeichnet als " technologische Revolution ".

Die Vorteile dieser "genomischen Revolution" möchten wir den Wissenschaftlern, die das Marfan-Syndrom erforschen, zur Verfügung stellen, damit sie die Krankheit besser verstehen können. Mit dem Ziel, dass die Therapeuten dann " besser informieren und besser behandeln " Patienten wie Professor Julie De Backer erläutert.

Das Genom zähmen

Die Erwähnung des Genoms weckt zahlreiche Fantasien, die sich mit denen der Algorithmen kumulieren, die bei der Verarbeitung der außergewöhnlichen Datenmenge, die das Genom darstellt, zwangsläufig zum Einsatz kommen.

Auch wenn einige Ängste durchaus legitim sind, ist es wichtig, Vorurteile von Tatsachen zu trennen. Das P101GM ist ein Teil dieses Versuchs, das Genom zu "zähmen".

Wie Dr. Michel Verboogen erwähnt, gibt es heute weltweit mehrere Initiativen, die sich mit diesem Thema beschäftigen. Solche Initiativen gibt es in Island, Finnland, Frankreich, Estland, Kanada, China, den USA, Dubai und Großbritannien. Eine der ehrgeizigsten Initiativen ist die des ". 100.000 Genomes Project Die britische "Genomforschung", die Staatsbudgets für zahlreiche seltene Krankheiten - darunter das Marfan-Syndrom - mobilisiert, um das Genom für Diagnose- und Forschungszwecke zu nutzen.[2].

Während das britische Projekt als Inspirationsquelle für den 101 Genomes FoundationDie Stiftung unterscheidet sich von dieser dadurch, dass sie sich derzeit auf die Erforschung des Marfan-Syndroms (P101GM) konzentriert und ausschließlich privat finanziert wird.

In Belgien ist auf institutioneller Seite das Föderales Zentrum für Expertise in der Gesundheitspflege (KCE) Anfang 2018 einen Bericht veröffentlicht, in dem die Einrichtung eines Pilotprojekts empfohlen wird, um die Technologie, ihre Kosten und Auswirkungen besser zu verstehen, bevor man dem Beispiel von Nationen folgt, die Fortschritte bei der Erforschung des Genoms machen.[3]. An dieser Stelle verstehen wir, dass das KCE vorschlägt, dass eine Zwischentechnologie[4] beibehalten wird und Mittel vorrangig für die Onkologie in der Pflegephase freigegeben werden[5] und um an der Diagnose seltener Krankheiten im Allgemeinen mitzuwirken. Der Aspekt der Beteiligung am Fortschritt der Forschung wird nach unserem derzeitigen Verständnis in diesem Stadium noch nicht vollständig berücksichtigt.

Dennoch wird in Belgien intensiv über das Genom nachgedacht, und die Gesundheitsministerin hat die König-Baudouin-Stiftung damit beauftragt, die Meinung der Bürger zum Genom zu erforschen. Vor diesem Hintergrund begrüßte die König-Baudouin-Stiftung unsere Initiative, wie sie erläutert Frau Patricia Lanssiers und Herr Gerrit Rauws.

Aufgrund ihrer Kenntnisse im Bereich der Genomforschung in Belgien schlug uns die König-Baudouin-Stiftung vor, unsere Arbeit so zu strukturieren, dass sie auch für andere seltene Krankheiten repliziert werden kann. Dies haben wir getan, indem wir das Paar Fonds 101 Genomes und Stiftung 101 Genomes gegründet haben, das es ermöglicht, Genomprojekte für andere seltene Krankheiten durchzuführen und dabei auf den Erfahrungen mit P101GM aufzubauen, wie der Professor Anne De Paepe.

Alle betroffen

Ebenfalls im Rahmen der von der Frau Gesundheitsministerin erteilten Aufgabe hat die König-Baudouin-Stiftung insbesondere vor kurzem eine sehr interessante Broschüre mit dem Titel " Meine DNA - alle betroffen? "[6].

Wie der Titel schon sagt, geht es in dieser Broschüre um die Frage der Verantwortung jedes Einzelnen in Bezug auf das Genom und die daraus resultierende Staatsbürgerschaft auf der Ebene der Menschheit. Diese Frage, die auch von Meister Bruno Fonteynist besonders interessant.

Denn jeder Einzelne, dessen Genom sequenziert wird, trägt zu einem besseren Verständnis des menschlichen Genoms und der Art und Weise, wie die Gene, aus denen es besteht, miteinander interagieren, bei.

Dies wirft Fragen in Bezug auf die Verantwortung jedes Einzelnen auf, sich an einem besseren Verständnis der Menschheit zu beteiligen, um sich selbst, aber möglicherweise auch andere zu heilen.

Ein Beispiel dafür ist die Geschichte von Stephen Lyon Crohn, der als Träger einer Genmutation CCR5war genetisch immun gegen die meisten Formen des AIDS-Virus.[7]. Die zufällige Entdeckung dieser Mutation und ihrer Auswirkungen hat die Entwicklung neuer Medikamente ermöglicht[8].

Die genomische Revolution ermöglicht es heute, die Möglichkeiten zur Entdeckung von "? Superhelden-Gene "und auf den Bereich der seltenen Krankheiten auszuweiten. Herr Peter O'Donnell und Frau Alisa Herero. Das heißt, modifizierende Gene zu entdecken, deren Wirkung dem entgegenwirkt (oder a contrario verstärkt) die krankmachende Wirkung eines mutierten Gens, das eine genetische Krankheit verursacht[9].

In diesem Zusammenhang ist die eigene Teilnahme am Genomabenteuer ein wenig wie eine Blutspende: Sie kann das Leben eines anderen retten und umgekehrt auch unser eigenes.

Das Paar genomische Daten / phänotypische Daten

Ein wesentlicher Punkt bleibt: Allein die Abfrage der 3 Milliarden Basen (Buchstaben), aus denen sich die genomischen Daten zusammensetzen, ist für die hier interessierende Perspektive praktisch nutzlos.[10].

Um wirklich nützlich zu sein und eine wissenschaftliche Zuordnung zu ermöglichen, müssen die Genomdaten mit Daten gekoppelt werden, die die beobachtbaren biologischen Merkmale der Person, deren Genom gesammelt wurde, so genau, objektiv und vollständig wie möglich beschreiben: das sind die phänotypischen Daten.

Konkret bedeutet dies im Fall von P101GM, dass die Forscher nur dann, wenn sie über die Kombination genomischer und phänotypischer Daten verfügen, versuchen können, herauszufinden, was genau die einzelnen Gene und/oder Mutationen und ihre Wechselwirkungen sind. Und dann können sie hoffen, die große Variabilität des Spektrums der Beeinträchtigungen beim Marfan-Syndrom - selbst bei identischer Mutation - zu verstehen, die sie sich bislang nicht erklären können, wie z. B. die Beobachter, die Forscherin Aline Verstraeten.

Dieses Wissen wird es ermöglichen, Patienten besser zu überwachen und zu behandeln, wie der Professor Catherine Boileau und wird es ermöglichen, auf ein Anliegen von Patientenfamilien einzugehen, wie es die Präsidentin der ABSM bezeugt, Frau Véronique Vrinds.

Sicherung und Anonymisierung persönlicher Daten

Die 3 Milliarden Buchstaben, aus denen sich die genomischen Daten zusammensetzen, sind für jeden Menschen ohne eine geeignete Schnittstelle unverständlich. Außerdem sind diese Daten praktisch identisch - zu fast 99 % - für alle Personen, die zur Gattung Mensch gehören. Im Wesentlichen ist es daher schwierig, diese Daten, die von allen geteilt werden, als personenbezogene Daten im engeren Sinne zu betrachten. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass der Saldo, der in einem Meer von Buchstaben untergeht, so persönlich ist, dass er für jeden Menschen einzigartig ist. Der Zugang zu diesem Saldo - und zu der Gesamtheit, aus der er isoliert werden kann - muss daher anonymisiert und gesichert werden.

Phänotypische Daten sind ebenfalls heikel zu behandeln, da es sich hierbei um persönliche Daten handelt, die eigentlich der vollständigen Krankenakte einer Person entsprechen. Diese phänotypischen Daten müssen daher mit der gleichen Sorgfalt behandelt werden wie die Krankenakte einer Person, die Forschern zur Verfügung gestellt wird.

Dabei muss gewährleistet sein, dass die Verknüpfung mit genomischen Daten geschützt ist.

Wir haben uns mit einem Team von Juristen umgeben, die auf den Schutz personenbezogener Daten spezialisiert sind, um einen rechtlichen Rahmen zu schaffen, der die sichere Verarbeitung von Patientendaten unter strikter Einhaltung der geltenden Gesetze gewährleistet. Im Folgenden lesen Sie die Beiträge mehrerer Mitglieder unseres Teams wie : Michael Lognoul, Assistent an der Universität Namur (CRIDS) Bruno Fonteyn, Rechtsanwalt in Brüssel, spezialisiert auf Fragen der Biowissenschaften, und Cécile Chabot, Juristin, die für die Umsetzung der "Allgemeinen Datenschutzverordnung" (GDPR) in Unternehmen zuständig ist.

Was man tut und was man nicht tut

Um die Frage des sicheren Zugangs zur genomischen/phänotypischen Kreuzdatenbank, die P101GM aufbauen soll, zu verstehen, muss man sich vorab darüber im Klaren sein, was man tut und was man nicht tut.

Im Rahmen von P101GM die 101 Genomes Foundation hat es sich zur Aufgabe gemacht, zu finanzieren :

  • Die vollständige Sequenzierung des Genoms von 101 Patienten, bei denen genetisch das Marfan-Syndrom diagnostiziert wurde, unter Verwendung des marktüblichen Goldstandards (derzeit ist dies die Illumina 60-Cover-Technologie (WGS 60x)) ;
  • Die Speicherung dieser Informationen in drei Formaten (FastQ, BAM und VCF) über einen Zeitraum von 10 Jahren ;
  • Die Einrichtung einer bioinformatischen Plattform, die es ermöglicht, genomische Daten mit den entsprechenden phänotypischen Daten abzugleichen ;
  • Die Arbeit an der Integration der phänotypischen Daten von 101 Patienten in die ;
  • Die Verwaltung des Zugangs zur Plattform und möglicher Verbindungen zu anderen Plattformen.

Im Sinne von UMD-FBN1 finanziert die Stiftung nicht die Arbeit eines bestimmten Forscherteams, sondern stellt allen Forscherteams weltweit eine Ressource zur Verfügung, die es ihnen ermöglicht, ihre Forschungskosten erheblich zu senken und ihre eigenen Untersuchungen zum Marfan-Syndrom schneller durchzuführen.

Einfach ausgedrückt: Die wissenschaftliche Forschung wird im Anschluss an die im Rahmen des P101GM eingerichtete Bioinformatikplattform durchgeführt. Und das ist bereits ein " ganz schön viel! " in der Forschung, wie Frau Lauriane Janssens, Forscherin und Vorsitzende des Europäischen Marfan-Netzwerks.

Zugang

Die verschiedenen vorgesehenen Zugangsebenen werden von einem speziellen Zugangskomitee verwaltet.

Nach dem Vorbild von GnomAD wird es möglich sein, eine frei zugängliche Suche nach genomischen Daten im Rohformat durchzuführen, die nicht mit den phänotypischen Daten verknüpft sind.

Der Zugang zu den Kreuzdaten wird auf begründeten Antrag allen Forschungszentren, die das Marfan-Syndrom untersuchen, zugänglich gemacht.

Alle Anfragen zur erneuten Kontaktaufnahme mit Kohortenmitgliedern werden über den Zugangsausschuss laufen.

Um die Pharmaindustrie zu ermutigen, sich an der Entwicklung neuer Medikamente für Menschen mit Marfan-Syndrom zu beteiligen, wird außerdem eine lizenzierte Form des sicheren Zugangs eingerichtet, die zur Finanzierung der Entwicklung des Tools beiträgt.

Parallele Recherchen

Die Untersuchungen im Zusammenhang mit dem P101GM haben bereits einige interessante Elemente ans Licht gebracht, auf die das Team von Dr. Guillaume Smits amInteruniversity Institute of Bioinformatics in Brussels ((IB)²) arbeitet und auf dessen Abschluss wir uns freuen.

Fragen im Zusammenhang mit der Harmonisierung und Objektivierung der phänotypischen Daten zur Einspeisung in die Datenbank veranlassten uns, Kontakt mit Grégoire Vincke von der Firma Cytomine um die Möglichkeiten zu untersuchen, die die Algorithmik für die Erhebung von Messungen der Aorta von Patienten und deren Entwicklung bieten könnte.

Wir haben herausgefunden, dass die derzeit in Belgien am häufigsten verwendete genetische Technik nicht in allen Fällen eine genetische Diagnose von Marfan ermöglicht und dass die Verwendung der Whole Genome Sequencing (WGS) Technologie die diagnostische Odyssee der betroffenen Patienten verkürzen könnte. Insgesamt sind wir aufgrund unserer eigenen Erfahrungen und der Begegnung mit mehreren Familien der Meinung, dass die Verwendung der WGS-Technologie die diagnostische Odyssee erheblich verkürzen könnte.[11] sowie die Forschungsprogramme zu unterstützen. In diesem Sinne hoffen wir, das P101GM erfolgreich abschließen zu können und den zuständigen staatlichen Stellen unsere Erkenntnisse zur Verfügung zu stellen, um ihre Überlegungen in Bezug auf die Nutzung des Genoms zu unterstützen.

Die Zeit ist gekommen...

Als wir das Genom und die Bedürfnisse der Forscher entdeckten, fragten wir uns, warum das Modell, das wir mit dem P101GM umsetzen wollen, noch nicht existierte. Wenn wir den P101GM vorstellen, taucht diese Frage praktisch immer auf. Und wir haben bis heute keine befriedigende Antwort darauf.

Eine der wenigen Antworten, die wir haben, wurde uns von einem der (zahlreichen) Ärzte gegeben, die unseren kleinen Jungen behandeln, als er uns erklärte, dass es so viele Hindernisse gibt.[12] dass die einzigen wirklichen Fortschritte von den Patientenorganisationen getragen wurden.

Unser Schicksal und das unserer Kinder liegt in unseren Händen. Wenn wir nicht für sie kämpfen und den Ärzten helfen, die versuchen, sie zu behandeln, wird es niemand tun.

Das ist es, was Professor Guillaume Jondeau hat es unserer Meinung nach sehr gut übersetzt, indem er von der "Transformation" spricht. eines Dramas in eine kreative Kraft ". Und das ist auch das Frau Stéphanie Delaunay, Vorsitzende der französischen Marfans Association, scheint uns sehr gut verstanden zu haben, als sie erklärte, dass der P101GM "... ein verbindendes Projekt für Patientenorganisationen "Marfan.

In seinem Kommentar zu dem Artikel von Dessie und Laurens, Professor Bart Loeys bestätigt, dass er sich darauf freut, denn:" Die Genetik hat in den letzten Jahren eine wahre technologische Revolution erlebt und " dass seiner Meinung nach " die Zeit ist gekommen, diese Technologie zu nutzen, um die genetischen Erklärungen für die klinischen Variationen zwischen Marfan-Patienten zu entdecken ".

Das Ziel von F101G durch P101GM ist es, Forschern wie Professor Bart Loeys zu helfen, ihre Arbeit um 10 Jahre voranzubringen, indem sie das Genom zähmen und es für Patienten mit seltenen Krankheiten nutzbar machen.

Die Zukunft bleibt ungewiss und spannend " wie Dessie schlussfolgert, Sams Mutter.

Romain Alderweireldt
101 Genomes Foundation

 

[1]       Die "Buchstaben", um die es geht, sind die berühmten Nukleobasen A (Adenin), C (Cytosin), G (Guanin) und T (Thymin), mit denen das Genom verfasst wird.

[2]       Der ehemalige britische Premierminister David Cameron, dessen kleiner Sohn Ivan an einer seltenen Krankheit litt, war eine der Personen, die das Projekt initiiert hatten.

[3]       KCE, " The use of whole genome sequencing in clinical practice: challenges and organizational considerations for Belgium " auf der Website des KCE unter https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       Es handelt sich nicht um eine vollständige DNA-Sequenzierung (Whole Genome Sequencing), sondern um eine auf RNA beschränkte Sequenzierung (Whole Exome Sequencing). Dies ist zwar eine interessante Ressource, aber sie entspricht leider nicht dem Goldstandard aktuell.

[5]       Das heißt, um bei der Identifizierung der am besten geeigneten Therapie zu helfen, die zur Behandlung der Patienten eingesetzt werden kann.

[6]      Verfügbar unter : https://www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      Die Geschichte von Stephen Lyon Crohn lesen Sie in ". The Lancet " : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Wie "Maraviroc".

[9]      Interessant sind die Ergebnisse des "Resilience Project", bei dem 13 scheinbar gesunde erwachsene Personen identifiziert wurden, obwohl sie Träger pathogener Mutationen sind, die bei ihnen schwere seltene Krankheiten hätten auslösen müssen, die sich normalerweise schon in der Kindheit entwickeln (CHEN R. et al., "Resilience Project"). Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases ", Nature Biotechnology, 34, 531-538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Received 29 July 2015 Accepted 12 February 2016 Published online 11 April 2016. Verfügbar unter : https://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Genomische Informationen ohne Phänotyp können jedoch in anderen Bereichen nützlich sein, z. B. wenn es darum geht, die Häufigkeit von Mutationen in der Bevölkerung (Kontrolldatenbank), die Migrationsgeschichte, die Evolutionsanalyse usw. zu untersuchen.

[11]      Dies ist im Übrigen auch die Feststellung, die in der Schweiz von der " Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten | Foundation for People with Rare Diseases "Die WGS-Sequenzierung wird nun systematisch eingesetzt, um schnellstmöglich eine zuverlässige Diagnose zu stellen.

[12]      Und die Komplexität des institutionellen Systems unseres Landes würde es nach Ansicht dieses Praktikers nicht besser machen.

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