Het is met genoegen dat mijn vrouw en ik gereageerd op de uitnodiging van Véronique Vrinds om een speciale kwestie van de krant voor te bereiden " Het hart & de hand gewijd aan de " Project 101 genoom Marfan (p101GM) van de " Fondation 101 Génomes (F101G).

De P101GM komt voort uit de actie van de Paul en het zou zeker niet bestaan in zijn huidige vorm zonder de steun van Leon, Rémi, Yvonne, Lauriane en Véronique.

De cruciale rol van de patiënt verenigingen

Net als veel ouders van kinderen met een zeldzame ziekte, wilden we iets doen na de aankondiging van de diagnose van onze zoon. Eerst wendden we ons tot de Paul die met open armen verwelkomd werd en ons in staat stelde om de Belgische en vervolgens Europese Gemeenschap van Marfan te ontdekken via VASCERN.

In deze context werden we geleidelijk geïnteresseerd in onderzoek naar het syndroom van Marfan. We vonden dat naast de ondersteuning van patiënten en hun dierbaren, de patiënt verenigingen een essentiële rol spelen bij het bevorderen van onderzoek. Een communicatie-en financiële rol, zoals die gespeeld door de Amerikaanse organisatie Marfan (www.marfan.org), maar ook een directe ondersteunende rol voor onderzoek, zoals dat wordt aangenomen door de Franse vereniging van het syndroom van Marfan (www.assomarfans.fr).

We waren vooral bezorgd over de bijdrage van de Franse vereniging aan de oprichting van de UMD-FBN1 database. UMD-FBN1 is een free-to-Access database gelanceerd in 2003 die het mogelijk maakt onderzoekers uit de hele wereld te bekijken online (op www.umd.be/FBN1/) een inventarisatie van 3044 pathogene mutaties van het FBN1 gen dat de Fibrilline 1 proteïne codeert op chromosoom 15, geïdentificeerd als het veroorzaken van het syndroom van Marfan.

Deze unieke database feeds in het werk van honderden wetenschappers over de hele wereld en wordt regelmatig aangehaald in de wetenschappelijke literatuur over het syndroom van Marfan. Dit is een zeer belangrijk instrument dat onderzoek al vele jaren begeleidt.

Afgezien van de soms enigszins afgesproken discours, heeft UMD-FBN1 leek ons als een van de concrete bewijzen van de cruciale rol gespeeld door de patiënt verenigingen in wetenschappelijke vooruitgang.

Door ons onderzoek voort te zetten met de onschatbare hulp van Dr. Guillaume Smits, hebben we vervolgens de grenzen van UMD-FBN1 opgezocht en snel een gat geslagen... of een leegte zoals Cecile Chabot het noemt. De wetenschappelijke gemeenschap wilde zo snel mogelijk kunnen vullen: toegang tot het genoom.

De genomic revolutie

Het is dus duidelijk geworden dat Marfan syndroom specialisten vragen om toegang tot een versie van soorten " Upgrade UMD-FBN1 database die niet bevat alleen informatie over pathogene mutaties waargenomen op het enige FBN1 gen bereikt door chromosoom 15, maar bevat informatie waargenomen op alle genen op alle 23 paren van chromosomen die make-up het genoom van patiënten met het syndroom van Marfan.

Dit impliceert dat, voor elke patiënt, de database zou worden doorgegeven van een "brief"[1] pathogene gemuteerde... 3.000.000.000 brieven die het DNA van een volledig genoom vertegenwoordigen!

Hoewel dit 3000000000% 00% toename van de hoeveelheid informatie die beschikbaar is op de database was ondenkbaar tot 2014, is het niet meer zo, zoals technologische en bio-informatica vooruitgang nu maakt het mogelijk om te verkrijgen genomic informatie voor een sequencing kosten van ongeveer 1.000 euro en een datavolume van ongeveer 300 gigabytes.

Om de metafoor van de waarneming van melkwegstelsels te gebruiken, gemaakt door de Dokter Guillaume Smits in het interview dat u hieronder leest, met de technologische en bioinformatica evolutie van de afgelopen jaren, hebben wetenschappers een of andere manier verdwenen uit de observatie van Galileo telescoop naar de Hubble telescoop! Dit heeft de overgang van genetica-de individuele studie van genen-aan Genomics-de studie van alle genen en hun interactie toegestaan.

Het is deze evolutie die de professor Paul Coucke kwalificeert als " technologische revolutie ».

En het is de voordelen van deze "genomische revolutie" die we willen beschikbaar stellen aan wetenschappers bestuderen van het syndroom van Marfan om hen in staat stellen om beter te begrijpen van de ziekte. Met de ambitie dat therapeuten kon dan " beter informeren en omgaan met "de patiënten zoals uitgelegd door Professor Julie De Backer....

Het temmen van het genoom

Evocatie van het genoom voedt vele fantasieën die zich met die met betrekking tot algoritmisch ophopen die noodzakelijk tussenbeide komt om de buitengewone hoeveelheid gegevens te behandelen die het genoom vertegenwoordigt.

Hoewel sommige angsten zijn volkomen legitiem, is het belangrijk om vooroordelen te ontrafelen. En P101GM maakt deel uit van deze poging om het genoom te "temmen".

Zoals Dr Michel Verboogen noemt, zijn verschillende initiatieven in deze richting bloeien over de hele wereld vandaag. Ze omvatten IJsland, Finland, Frankrijk, Estland, Canada, China, de Verenigde Staten, Dubai en Groot-Brittannië. Een van de meest ambitieuze initiatieven is de 100.000 genoom project die staats begrotingen voor vele zeldzame ziekten, met inbegrip van het syndroom van Marfan mobiliseert, om het genoom voor kenmerkende en onderzoeksdoeleinden te gebruiken[2].

Het Britse project diende als inspiratiebron voor de uitvoering van de Fondation 101 Génomes, het verschilt in dat in de huidige fase, haar optreden is gericht op onderzoek naar het syndroom van Marfan alleen (P101GM) en is alleen gebaseerd op particuliere financiering.

In België, aan de institutionele kant, Federaal Centrum voor de deskundigheid van de gezondheidszorg (KCE) een rapport uitgebracht in het begin van 2018 oproep voor een pilot-project om beter inzicht in de technologie, de kosten en implicaties voor het volgen van het voorbeeld van de Naties vooruitgang te boeken in het genoom studie[3]. Op dit punt, we begrijpen dat de KCE suggereert dat intermediaire technologie[4] middelen worden behouden en dat de middelen worden vrijgegeven als een prioriteit voor de oncologie in de zorg fase[5] en deel te nemen aan de diagnose van zeldzame ziekten in het algemeen. Het participatie aspect van de Research Advance is, in ons huidige begrip, nog niet volledig in aanmerking genomen in dit stadium.

Toch is de reflectie over het genoom in België intens en de Minister van Volksgezondheid heeft de Koning Boudewijnstichting opgedragen om de mening van de burgers over het genoom te peilen. Het is in deze context dat de Koning Boudewijnstichting ons initiatief verwelkomde, zoals uitgelegd door Mevrouw Patricia Lanssiers en Mr. Gerrit Rauws.

Het is op basis van haar kennis op het gebied van de genomica in België dat de Koning Boudewijnstichting heeft voorgesteld om onze actie zo te structureren dat ze voor andere zeldzame ziekten kan worden gerepliceerd. Dit is wat we hebben gedaan door het creëren van het paar Fonds 101 Génomes en Fondation 101 Génomes die ons in staat stelt om genomische projecten op te zetten voor andere zeldzame ziekten door voort te bouwen op de ervaring die is opgedaan met de P101GM zoals uitgelegd in de Prof. Dr. Anne De Paepe.

Alle betrokken

Ook in het kader van de missie die door de minister van volksgezondheid werd toevertrouwd, publiceerde de Koning Boudewijnstichting onlangs een zeer interessante brochure getiteld " Mijn DNA, alle betrokkenen? »[6].

Zoals de titel al aangeeft, gaat dit boekje in op de vraag naar ieders verantwoordelijkheid voor het genoom en het daaruit voortvloeiende burgerschap van de mensheid. Deze vraag, die ook aan de orde is gesteld door Meester Bruno Fonteyn, is bijzonder interessant.

Sterker nog, elk individu wiens genoom wordt gesequenced participeert in een beter begrip van het menselijk genoom en hoe de genen die samenwerken met elkaar.

Dit roept vragen op over de verantwoordelijkheid van elke persoon om deel te nemen aan een beter begrip van de mensheid om zichzelf te genezen, maar ook, uiteindelijk, om te zorgen voor anderen.

Bijvoorbeeld, kunnen wij het verhaal van Stephen Lyon Crohn citeren die, zijnd de drager van een verandering van het gen CCR5, was genetisch immuun voor de meeste vormen van het AIDS-virus[7]. De toevallige ontdekking van deze mutatie en de effecten ervan heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen[8].

De genomische revolutie verhoogt nu de mogelijkheden van het ontdekken van " superheld genen "en om het uit te breiden naar het gebied van zeldzame ziekten, zoals uitgelegd door Mr. Peter O'Donnell en Ms. Alisa Herero.... Dat wil zeggen om te ontdekken het wijzigen van genen waarvan de actie verijdelt (of Contrast versterkt) het pathogene effect van een gemuteerd gen dat een genetische ziekte veroorzaakt[9].

In deze context is het deelnemen aan het genoomavontuur een beetje zoals het geven van bloed: het kan iemands leven redden en het kan ook het onze redden.

Het paar genomische gegevens/fenotypische gegevens

Een belangrijk punt blijft: de raadpleging van de 3.000.000.000 bases (brieven) waaruit genomische gegevens bestaan, is vrijwel nutteloos vanuit het perspectief waarin we geïnteresseerd zijn.[10].

Om echt nuttig te zijn en wetenschappelijke overeenkomsten mogelijk te maken, moeten de genomische gegevens worden gekoppeld aan gegevens die op de meest accurate, objectieve en volledige manier de waarneembare biologische eigenschappen van persoon wiens genoom wordt verzameld: Dit zijn fenotypische gegevens.

Concreet is het in het geval van P101GM alleen door de beschikking te hebben over het koppel "genomische data/fenotypische data" dat onderzoekers kunnen proberen te ontdekken wat precies overeenkomt met elk gen en/of elke mutatie en hun interacties. En dat ze dan kunnen hopen de grote variabiliteit in het spectrum van de schade in de context van het Marfan-syndroom te begrijpen - zelfs van een identieke mutatie - die op dit moment niet kan worden verklaard, zoals nu met name wordt waargenomen, onderzoeker Aline Verstraeten.

Deze kennis zal een betere controle en behandeling van patiënten mogelijk maken, zoals uitgelegd in de Professor Catherine Boileau en zal reageren op een bezorgdheid van de families van patiënten, zoals de voorzitter van de ABSM heeft aangetoond, Mevrouw Véronique Vrinds.

Persoonlijke gegevens beveiligen en anoniem

De 3.000.000.000 letters waaruit genomische gegevens bestaan zijn onbegrijpelijk voor ieder mens zonder een geschikte interface. Dit is bijna 99% hetzelfde voor alle mensen-gerelateerde individuen. Voor het grootste deel is het daarom moeilijk te bedenken dat deze gegevens gedeeld door iedereen is een persoonlijk feit in de strikte zin. Er is geen twijfel, echter, dat het evenwicht, verdronken in een oceaan van brieven, is uniek voor ons om het punt van zijn gewoon uniek voor ieder mens. De toegang tot dit evenwicht-en het pakket waaruit het kan worden geïsoleerd-moet daarom anoniem en beveiligd zijn.

Fenotypische gegevens zijn ook moeilijk te verwerken omdat het persoonlijke gegevens zijn die daadwerkelijk overeenkomen met het volledige medische dossier van individuen. Deze fenotypische gegevens moeten daarom met dezelfde zorg behandeld worden als het medisch dossier van een persoon die aan onderzoekers ter beschikking wordt gesteld.

Waarbij wordt gewaarborgd dat de koppeling met genomische gegevens wordt beschermd.

We hebben ons omringd met een team van advocaten die gespecialiseerd zijn in de bescherming van persoonsgegevens om een wettelijk kader op te zetten dat de veilige verwerking van patiëntengegevens garandeert met volledige inachtneming van de geldende wetgeving. U leest hieronder de interventies van verschillende leden van ons team zoals : Michael Lognoul, assistent van de Universiteit van Namen (CRIDS) Bruno Fonteyn, advocaat bij de balie van Brussel, gespecialiseerd in biowetenschappelijke vraagstukken, en Cécile Chabot, advocaat belast met de omzetting van de "Algemene verordening inzake de bescherming van persoonsgegevens" (RGPD) in de ondernemingen.

Wat je doet en wat je niet doet

Om de kwestie van veilige toegang tot de genomic/fenotypische dwars-gegevensbestand te begrijpen dat P101GM poogt te vestigen, is het essentieel om vooraf te begrijpen wat men doet en wat men niet doet.

Als onderdeel van de P101GM Fondation 101 Génomes heeft het haar missie om te financieren:

• Volledige genoom sequencing van 101 patiënten genetisch gediagnosticeerd met het syndroom van Marfan met behulp van de marktstandaard gouden (momenteel verlichtingssterkte in 60 dekens (WGS 60x);
• Het opslaan van deze informatie in drie formaten (FastQ, BAM en VCF) voor 10 jaar;
• De totstandbrenging van een bioinformatica platform aan Kruis verwijzings genomische gegevens met de overeenkomstige fenotypische gegevens;
• Het werk van de integratie van de fenotypische gegevens van 101 patiënten op het platform;
• Beheer van de toegang tot het platform en mogelijke links naar andere platforms.

In dezelfde geest als UMD-FBN1 financiert de Stichting niet het werk van een bepaald team van onderzoekers, maar biedt zij alle onderzoeksteams over de hele wereld een middel dat hen in staat stelt hun onderzoekskosten aanzienlijk te verlagen en hun eigen onderzoek naar het Marfan-syndroom sneller uit te voeren.

Om het eenvoudig te schrijven, zal het wetenschappelijke onderzoek stroomafwaarts van het bioinformatica platform worden uitgevoerd dat als deel van P101GM wordt opgezet. En het is al een " hel van een boost! "om onderzoek te doen zoals uitgelegd Mevrouw Lauriane Janssens, onderzoeker en voorzitter van het Europese netwerk van Marfan.

Toegang

De verschillende toegangsniveaus zullen worden beheerd door een specifiek toegangs Comité.

Op het GnomAD model is Open-Access onderzoek naar genomische data in RAW formaat mogelijk zonder enig verband met de fenotypische gegevens.

De toegang tot cross-data zal beschikbaar zijn op een met redenen omkleed verzoek aan alle onderzoekscentra die het syndroom van Marfan bestuderen.

Alle verzoeken om de cohort leden opnieuw te contacteren zullen door het toegangs Comité worden gepasseerd.

Ter aanmoediging van de farmaceutische industrie om te investeren in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor mensen met het syndroom van Marfan, een vorm van veilige licentie toegang zal ook worden ingevoerd en zal bijdragen aan de financiering van de ontwikkeling van het instrument.

Parallelle zoekopdrachten

De onderzoeken in verband met de uitvoering van de P101GM hebben al licht op een aantal interessante elementen waarop Dr. Guillaume Smits ' team op deInteruniversitair Instituut voor bio-informatica in Brussel (IB) 2) werkt en we kijken ernaar uit om het te zien komen tot bloei.

Kwesties in verband met de harmonisatie en objectivering van fenotypische gegevens om de database te voeden hebben ons ertoe gebracht contact op te nemen met Grégoire Vincke van het bedrijf Cytomine om de mogelijkheden te onderzoeken die Algoritmiek voor het onderzoek van geduldige aorta metingen en hun evolutie kon aanbieden.

We vonden dat de meest gebruikte genetische techniek in België op dit moment niet mogelijk is voor een genetische diagnose van Marfan in alle gevallen en dat het gebruik van volledige genomic sequencing (WGS) kan om een einde te maken aan de diagnostische Odyssee van patiënten die getroffen zijn door dit probleem. In het algemeen, onze eigen ervaring en de vergadering van verschillende families leiden ons om te geloven dat het gebruik van WGS technologie aanzienlijk kan de diagnostische Odyssey te verkorten.[11] Naast het voederen van onderzoeksprogramma's. Met dit in het achterhoofd hopen we de P101GM te kunnen uitvoeren en de relevante overheidsinstanties ter beschikking te stellen wat we geleerd hebben om hun reflecties over het gebruik van het genoom te informeren.

De tijd is gekomen...

Toen we het genoom en de behoeften van de onderzoekers ontdekten, vroegen we ons af waarom het model dat we proberen uit te voeren met de P101GM nog niet bestaat. Wanneer we de P101GM, deze kwestie komt bijna systematisch. En we hebben nog steeds geen bevredigend antwoord.

Een van de weinige antwoorden die we hebben is ons gegeven door een van de (vele) artsen die volgt onze kleine jongen toen hij legde uit dat er zo veel obstakels[12] dat de enige echte vooruitgang waren die gemaakt door de patiënt verenigingen.

Ons lot en dat van onze kinderen is in onze handen. Als wij niet voor hen vechten en de artsen helpen die proberen om hen te behandelen, zal niemand.

Dat is wat Professor Guillaume Jondeau heeft, zo lijkt het ons, heel goed vertaald door het oproepen van transformatie." van een drama in een creatieve kracht ». En dat is ook wat Mevrouw Stéphanie DelaunayDe voorzitter van de Franse Marfans Vereniging, lijkt het heel goed te hebben begrepen toen ze uitlegde dat de P101GM "..." is. een verenigend project voor patiënt verenigingen "Marfan.

In zijn commentaar op het artikel van Dessie en Laurens, Professor Bart Loeys bevestigt dat hij er naar uitkijkt omdat: " De genetica heeft de laatste jaren een echte technologische revolutie ondergaan en dat hij zei: "het is niet van plan om De tijd is gekomen om deze technologie te gebruiken om genetische verklaringen voor klinische variaties bij Marfan-patiënten te ontdekken. ".

Het doel van F101G door middel van P101GM is om onderzoekers te helpen als Professor Bart Loeys vooraf hun werk door het temmen van het genoom voor zeldzame ziekten.

« De toekomst blijft onzeker en spannend zoals Druyts concludeert.Sam's moeder.

Romain Alderweireldt
Fondation 101 Génomes

 

[1]       De "letters" in kwestie zijn de beroemde Nucleic basissen A (adenine), C (cytosine), G (guanine) en T (thymine) waarmee het genoom wordt geschreven.

[2]       De vroegere Britse eerste minister David Cameron, wiens kleine jongen Ivan aan een zeldzame ziekte leed, was één van de mensen achter het project.

[3]       KCE, " Het gebruik van hele genoomsequenties in de klinische praktijk: uitdagingen en organisatorische overwegingen voor België beschikbaar op de KCE website op www. KCE https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       Dit is niet een complete DNA sequencing (hele genoom sequencing), maar RNA-beperkte sequencing (hele Dieter Dorpe sequencing). Hoewel dit een interessante bron, is het niet in overeenstemming met de standaard Golden Moderne.

[5]       Dat is, om te helpen bij het identificeren van de meest geschikte therapie te worden ingevoerd om patiënten te behandelen.

[6]      Beschikbaar op: https://www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      Wij zullen het verhaal van Stephen Lyon Crohn in "lezen The Lancet » : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Net als de "maraviroc."

[9]      De bevindingen van het project van de veerkracht, dat 13 blijkbaar gezonde volwassen individuen identificeerde, verheugen zich op pathogene veranderingen die strenge zeldzame ziekten zouden moeten veroorzaakt hebben die zich in hen ontwikkelen. normaal uit de kindertijd (CHEN R. et al., " Analyse van 589.306 genoom identificeert individuen veerkrachtig tot ernstige Mendeliaanse kinderziekten "Nature Biotechnology, 34, 531-538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Ontvangen 29 juli 2015 Aanvaard 12 februari 2016 Gepubliceerd online 11 april 2016. Verkrijgbaar bij https://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Genomic informatie zonder fenotype, kan echter nuttig zijn op andere gebieden, zoals het bestuderen van bijvoorbeeld de frequentie van mutaties in de populatie (controle-databank), de geschiedenis van de migratie, de analyse van evolutie, enz.

[11]      Dit is de observatie gemaakt in Zwitserland door de " Stiftung fer Menschen mit seltenen Krankheiten Stichting voor mensen met zeldzame ziekten Zurich, die nu routinematig gebruikt WGS sequencing om een betrouwbare diagnose te maken zo snel mogelijk.

[12]      En de complexiteit van het institutionele systeem van ons land zou niet helpen, volgens deze beoefenaar.