Le malattie genetiche rare, come la sindrome di Marfan, sono state a lungo un'area trascurata della medicina. A causa della loro rarità, la conoscenza e l'interesse della classe medica sono spesso insufficienti, per cui molti pazienti devono affrontare un lungo periodo di ricerca per ottenere una diagnosi accurata, un follow-up e un eventuale trattamento. A causa dell'esiguo numero di pazienti, le aziende farmaceutiche non sono generalmente interessate a investire nella ricerca che potrebbe portare a trattamenti migliori.

La maggiore attenzione riservata alle malattie rare dalla comunità scientifica e medica e, più recentemente, dai responsabili politici nazionali ed europei, è dovuta principalmente alle organizzazioni di pazienti che hanno capito di dover difendere la propria causa. Il significativo progresso delle conoscenze scientifiche e il rinnovato interesse per le malattie rare sono quindi in gran parte dovuti alle iniziative dei pazienti e delle loro famiglie. Hanno lavorato duramente per migliorare la comunicazione e la conoscenza delle malattie rare e per lanciare iniziative di raccolta fondi su larga scala per raccogliere le risorse finanziarie necessarie a sostenere la ricerca. A questo proposito, le organizzazioni di pazienti Marfan sono esemplari: l'ABSM in Belgio, tra le altre, e le organizzazioni Marfan francesi e americane hanno lavorato per anni con dedizione ed efficienza per sostenere gli scienziati e i clinici coinvolti.

I pazienti con sindrome di Marfan sono a maggior rischio di gravi complicazioni cardiovascolari che portano a morte prematura. Sebbene l'aspettativa di vita sia notevolmente migliorata negli ultimi anni grazie a metodi diagnostici più accurati e rapidi e alla possibilità di effettuare interventi chirurgici preventivi sull'aorta, attualmente non esistono farmaci adeguati per prevenire, trattare o curare le gravi complicanze della malattia, né tantomeno per prevenirla. Sono stati fatti grandi progressi nella diagnosi e nella determinazione del difetto genetico responsabile: si tratta di una mutazione nel gene che codifica per la fibrillina-1, una proteina importante per la costituzione dei tessuti connettivi che sostengono, tra gli altri, la parete aortica. Oggi sono note molte mutazioni della fibrillina-1 e i test molecolari nella diagnosi di un caso sospetto di sindrome di Marfan sono diventati quasi standard. Ma la scoperta del gene responsabile e delle sue alterazioni non ha spiegato la grande variabilità nella gravità delle manifestazioni cliniche, per cui i pazienti, anche quelli con la stessa mutazione della fibrillina-1 - sia all'interno della stessa famiglia che in famiglie diverse - mostrano notevoli differenze nella natura e nella gravità dei sintomi clinici, delle complicanze e dell'aspettativa di vita. Perché un paziente presenta una dilatazione aortica pericolosa per la vita e un altro un lieve prolasso della valvola cardiaca? Perché un paziente ha gravi problemi agli occhi e un altro solo una lieve miopia? E perché le anomalie scheletriche sono così variabili? Alcuni fattori ereditari e/o ambientali sono protettivi e altri aggravanti?

Gli straordinari sviluppi che stiamo vivendo nel campo dell'ingegneria genetica (compreso il sequenziamento dell'intero genoma) e della bioinformatica offrono opportunità senza precedenti per scoprire nuove strategie di ricerca che possano portare a una risposta a queste domande.

Romain e Ludivine Alderweireldt, genitori di Aurélien, affetto dalla sindrome di Marfan, lo capiscono molto bene. Spinti da un'eccezionale motivazione e dalla volontà di compiere un balzo in avanti di "10 anni" nella ricerca scientifica sulla sindrome di Marfan e offrire così a loro figlio - e con lui a tutta la comunità marfaniana - una prospettiva futura migliore, si sono familiarizzati con gli aspetti scientifici, legali ed etici della ricerca scientifica con una rapidità e un'efficienza sorprendenti e hanno creato, con il sostegno della Fondazione Re Baldovino, la loro 101 Genomes Foundation per raccogliere i mezzi finanziari necessari (fundraising).

Con il progetto 101 Marfan Genomes, l'obiettivo è fornire una piattaforma bioinformatica che contenga dati clinici e genomici altamente accurati su una coorte di 101 pazienti Marfan con profili clinici e gravità dei sintomi diversi. Questa piattaforma sarà, su richiesta motivata, disponibile per la consultazione e l'utilizzo da parte di tutti i ricercatori coinvolti in tutto il mondo. Incrociando i database fenotipici e genomici, sperano di identificare i "geni modificatori" che determinano la variabilità clinica, eventualmente esercitando un effetto "protettivo" o "aggravante", e potrebbero quindi portare alla scoperta di nuovi farmaci o trattamenti che potrebbero prevenire gravi complicazioni.

Il progetto è impegnativo e molto ambizioso e, come per tutte le ricerche innovative e originali, il risultato non è prevedibile. È certo che porterà a nuove scoperte che saranno utili non solo per la sindrome di Marfan, ma anche per molte altre malattie genetiche.

Ci sono anche diversi punti di forza che rafforzano le possibilità di successo del progetto: per la sua realizzazione, Romain e Ludivine hanno riunito un'équipe multidisciplinare di esperti clinici e genetici di alto livello sulla sindrome di Marfan in Belgio e a Parigi, oltre a esperti di biologia molecolare e bioinformatica. Sono inoltre circondati da preziose competenze legali ed etiche. La strategia di ricerca scelta è unica nel suo genere: si basa su risultati preliminari già interessanti e utilizza le tecniche più recenti ed efficienti per analizzare l'intero genoma. Inoltre, verrà prestata particolare attenzione alla registrazione di dati clinici accurati, uno degli aspetti più difficili e delicati e quindi spesso l'anello più debole in questo tipo di iniziative di ricerca. Infine, grazie alle relazioni stabilite, questo progetto sarà allineato con importanti iniziative europee, come la Rete Europea di Riferimento (ERN) e sarà portato all'attenzione di grandi consorzi internazionali sulla sindrome di Marfan e sugli aneurismi aortici, come il Consorzio Aortico di Montalcino (MAC).

L'entusiasmo e la motivazione di Romain e Ludivine rendono il progetto 101 Genomes un esempio unico e senza precedenti di partecipazione dei pazienti alla ricerca scientifica. È un modello fantastico e una fonte di ispirazione per molte altre malattie rare! Meritano tutto il nostro sostegno, rispetto e ammirazione!

Anne De Paepe
Presidente del Comitato di gestione del Fondo 101 Genomi presso la Fondazione Re Baldovino
Professore di genetica umana e rettore dell'Università di Gand