"Domar el genoma para avanzar 10 años en la investigación" por Romain Alderweireldt


2018 / Jueves, 18 de octubre de 2018

Mi esposa y yo aceptamos encantados la invitación de Véronique Vrinds de preparar un número especial de la revista " El corazón y la mano "dedicado a la " 101 Proyecto Genomas de Marfan " (en adelante P101GM) del " Fundación 101 Genomas " (en adelante F101G).

El P101GM es el resultado de la acción de la ABSM y, sin duda, no existiría en su forma actual sin el apoyo de Léon, Rémi, Yvonne, Lauriane y Véronique.

El papel crucial de las organizaciones de pacientes

Como muchos padres de niños con una enfermedad rara, queríamos hacer algo tras el diagnóstico de nuestro hijo. Primero nos dirigimos a la ABSM, que nos recibió con los brazos abiertos y nos permitió descubrir la comunidad belga y luego la europea de Marfan a través de VASCERN.

En este contexto, poco a poco nos hemos ido interesando por la investigación sobre el síndrome de Marfan. Hemos descubierto que, además de apoyar a los pacientes y sus familias, las organizaciones de pacientes desempeñan un papel esencial en el avance de la investigación. Un papel de comunicación y financiación como el desempeñado por la organización americana Marfan (www.marfan.org), sino también un papel de apoyo directo a la investigación, como el asumido por la Asociación Francesa del Síndrome de Marfan (www.assomarfans.fr).

La contribución de la Asociación Francesa al desarrollo de la base de datos UMD-FBN1 nos interesó especialmente. UMD-FBN1 es una base de datos de acceso abierto lanzada en 2003 que permite a investigadores de todo el mundo consultar en línea (en www.umd.be/FBN1/) un inventario de 3044 mutaciones patogénicas en el gen FBN1 que codifica la proteína fibrilina 1 en el cromosoma 15, identificado como causante del síndrome de Marfan.

Esta base de datos única alimenta el trabajo de cientos de científicos de todo el mundo y se cita regularmente en la literatura científica sobre el síndrome de Marfan. Es una herramienta muy importante que acompaña a la investigación desde hace muchos años.

Más allá de los discursos, a veces bastante convencionales, UMD-FBN1 nos pareció una prueba concreta del papel crucial que desempeñan las organizaciones de pacientes en el progreso científico.

Continuando nuestra investigación con la inestimable ayuda del Dr. Guillaume Smits, nos dimos cuenta entonces de las limitaciones de UMD-FBN1 e identificamos rápidamente una laguna... o un vacío, como lo llama Cécile Chabot - que la comunidad científica deseaba poder colmar lo antes posible: el acceso al genoma.

La revolución genómica

Se ha puesto de manifiesto que los especialistas en el síndrome de Marfan reclaman el acceso a una versión de la enfermedad algo "menos costosa". actualizado "La base de datos UMD-FBN1 no sólo contendría información sobre las mutaciones patogénicas observadas en el único gen FBN1 del cromosoma 15, sino que contendría información sobre todos los genes de los 23 pares de cromosomas que componen el genoma de los pacientes con síndrome de Marfan.

Esto implica que, para cada paciente, la base de datos pasaría de una "letra" a un "número".[1] 3.000 millones de letras que representan el ADN de todo un genoma.

Si bien este aumento del 3.000.000.000.000% en el volumen de información disponible en la base de datos era impensable hasta 2014, hoy ya no lo es, puesto que los avances tecnológicos y bioinformáticos permiten ahora obtener información genómica por un coste de secuenciación de unos 1.000 euros y un volumen de datos de unos 300 gigabytes.

Para utilizar la metáfora de la observación de las galaxias por el El Dr. Guillaume Smits en la siguiente entrevistaCon los avances tecnológicos y bioinformáticos de los últimos años, los científicos han pasado del telescopio de Galileo al telescopio Hubble. Esto ha permitido la transición de la genética -el estudio de genes individuales- a la genómica -el estudio de todos los genes y sus interacciones-.

Es esta evolución la que el Profesor Paul Coucke describe como " revolución tecnológica ".

Y son los beneficios de esta "revolución genómica" los que deseamos poner a disposición de los científicos que estudian el síndrome de Marfan para que puedan comprender mejor la enfermedad. Con la ambición de que los terapeutas puedan " mejor información y mejor trato "los pacientes como explica la profesora Julie De Backer.

Domar el genoma

La mención del genoma alimenta muchas fantasías que se combinan con las relativas a los algoritmos que deben utilizarse para procesar el extraordinario volumen de datos que representa el genoma.

Aunque algunos temores son perfectamente legítimos, es importante separar los prejuicios de los hechos. Y el P101GM forma parte de este intento de "domesticar" el genoma.

Como menciona el Dr. Michel Verboogen, en la actualidad están floreciendo en todo el mundo varias iniciativas en este sentido. Entre ellos figuran Islandia, Finlandia, Francia, Estonia, Canadá, China, Estados Unidos, Dubai y el Reino Unido. Una de las iniciativas más ambiciosas es el Proyecto 100.000 Genomas El programa británico "Síndrome de Marfan", que moviliza presupuestos estatales para muchas enfermedades raras -entre ellas el síndrome de Marfan- con el fin de utilizar el genoma con fines de diagnóstico e investigación.[2].

Aunque el proyecto británico sirvió de fuente de inspiración para la creación del Fundación 101 GenomasSe diferencia de esta última en que, en la fase actual, su acción se centra únicamente en la investigación relativa al síndrome de Marfan (P101GM) y en que depende exclusivamente de financiación privada.

En Bélgica, en el ámbito institucional, el Centro Federal de Experiencia Sanitaria (KCE) publicó un informe a principios de 2018 en el que pedía un proyecto piloto para comprender mejor la tecnología, sus costes e implicaciones antes de seguir el ejemplo de las naciones que avanzan en el estudio del genoma[3]. En esta fase, entendemos que el KCE sugiere que una tecnología intermedia[4] y que se liberen recursos como prioridad para la oncología en la fase asistencial[5] y participar en el diagnóstico de enfermedades raras en general. El aspecto de la participación en el avance de la investigación, según nuestros conocimientos actuales, aún no se tiene plenamente en cuenta en esta fase.

No obstante, la reflexión sobre el genoma es intensa en Bélgica y el Ministro de Sanidad ha pedido a la Fundación Rey Balduino que realice una encuesta sobre la opinión de los ciudadanos acerca del genoma. En este contexto, la Fundación Rey Balduino acogió favorablemente nuestra iniciativa, como explica Sra. Patricia Lanssiers y Sr. Gerrit Rauws.

Gracias a su conocimiento del campo del genoma en Bélgica, la Fundación Rey Balduino nos sugirió que estructuráramos nuestra acción de modo que pudiera reproducirse para otras enfermedades raras. Esto es lo que hemos hecho al crear el par Fondo 101 Genomas y Fundación 101 Genomas, que nos permite poner en marcha proyectos genómicos para otras enfermedades raras aprovechando la experiencia adquirida con el P101GM, como se explica en el Profesora Anne De Paepe.

Todos los interesados

También en el marco de la misión encomendada por el Ministro de Sanidad, la Fundación Rey Balduino ha publicado recientemente un folleto muy interesante titulado "La Fundación Rey Balduino". Mi ADN, ¿todo en cuestión? "[6].

Como sugiere el título, este folleto aborda la cuestión de la responsabilidad individual sobre el genoma y la consiguiente ciudadanía de la humanidad. Esta cuestión, que también aborda Maître Bruno Fonteynes especialmente interesante.

De hecho, cada individuo cuyo genoma se secuencia contribuye a comprender mejor el genoma humano y cómo interactúan entre sí los genes que lo componen.

Esto plantea cuestiones sobre la responsabilidad de cada individuo de participar en una mejor comprensión de la humanidad para curarse a sí mismo pero también, posiblemente, para curar a los demás.

Un ejemplo es la historia de Stephen Lyon Crohn quien, como portador de una mutación en el CCR5era genéticamente inmune a la mayoría de las formas del virus del SIDA[7]. El descubrimiento fortuito de esta mutación y sus efectos ha llevado al desarrollo de nuevos fármacos[8].

La revolución genómica está aumentando las posibilidades de descubrir "nuevas" enfermedades. genes de superhéroe " y ampliarlo al ámbito de las enfermedades raras, como explica Sr. Peter O'Donnell y Sra. Alisa Herero. Es decir, descubrir genes modificadores cuya acción contrarreste (o a contrario amplifica) el efecto patógeno de un gen mutado que causa una enfermedad genética[9].

En este contexto, participar en la aventura del genoma es un poco como donar sangre: puede salvar la vida de alguien y también la nuestra.

La combinación de datos genómicos y fenotípicos

Queda un punto esencial: consultar los 3.000 millones de bases (letras) que componen los datos genómicos es prácticamente inútil desde el punto de vista que nos interesa[10].

Para ser realmente útiles y permitir establecer correspondencias científicas, los datos genómicos deben ir acompañados de datos que describan de la forma más precisa, objetiva y completa posible los rasgos biológicos observables de la persona cuyo genoma se recoge: son los datos fenotípicos.

Concretamente, en el caso del P101GM, sólo disponiendo del par "datos genómicos/datos fenotípicos" podrán los investigadores intentar descubrir a qué corresponden exactamente cada gen y/o cada mutación y sus interacciones. Y que entonces podrán esperar comprender la gran variabilidad del espectro de trastornos del síndrome de Marfan -incluso a partir de una mutación idéntica-, que por el momento no pueden explicar como se ha observado, en particular, investigadora Aline Verstraeten.

Estos conocimientos permitirán un mejor seguimiento y tratamiento de los pacientes, según explica Profesora Catherine Boileau y abordará una preocupación de las familias de los pacientes expresada por el Presidente de la ABSM, Sra. Véronique Vrinds.

Protección y anonimización de datos personales

Los 3.000 millones de letras que componen los datos genómicos son ininteligibles para cualquier ser humano sin una interfaz adecuada. Además, estos datos son prácticamente idénticos -casi el 99%- para todos los individuos pertenecientes a la raza humana. Por lo tanto, es difícil considerar que estos datos compartidos por todos sean datos personales en sentido estricto. No cabe duda, sin embargo, de que el equilibrio, ahogado en un mar de letras, nos es tan propio que es sencillamente único para cada ser humano. El acceso a este balance -y al conjunto del que puede aislarse- debe, por tanto, anonimizarse y garantizarse.

Los datos fenotípicos también son delicados de tratar, ya que son datos personales que, de hecho, corresponden a los historiales médicos completos de las personas. Por tanto, estos datos fenotípicos deben tratarse con el mismo cuidado que el expediente médico de una persona que se pondría a disposición de los investigadores.

Al tiempo que se garantiza la protección de la vinculación con los datos genómicos.

Nos hemos rodeado de un equipo de abogados especializados en temas de protección de datos personales para establecer un marco jurídico que garantice el tratamiento seguro de los datos de los pacientes en pleno cumplimiento de la legislación vigente. A continuación leerá las intervenciones de varios miembros de nuestro equipo, como : Michael Lognoul, asistente en la Universidad de Namur (CRIDS) Bruno Fonteyn, abogado del Colegio de Abogados de Bruselas especializado en temas de ciencias de la vida, y Cécile Chabot, abogada encargada de la transposición del Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) en las empresas.

Lo que hacemos y lo que no hacemos

Para comprender la cuestión del acceso seguro a la base de datos genómicos/fenotípicos cruzados que el P101GM pretende crear, es esencial entender primero lo que hacemos y lo que no hacemos.

En el marco del P101GM, el Fundación 101 Genomas se ha propuesto financiar :

  • Secuenciación completa del genoma de 101 pacientes diagnosticados genéticamente de síndrome de Marfan utilizando el patrón oro (actualmente la tecnología de cobertura 60 de Illumina (WGS 60x));
  • El almacenamiento de esta información en tres formatos (FastQ, BAM y VCF) durante 10 años;
  • La creación de una plataforma bioinformática para cruzar los datos genómicos con los datos fenotípicos correspondientes;
  • El trabajo de integración de los datos fenotípicos de 101 pacientes en la ;
  • Gestionar el acceso a la plataforma y los posibles enlaces con otras plataformas.

Con el mismo espíritu que UMD-FBN1, la Fundación no financia el trabajo de ningún equipo de investigadores, sino que proporciona un recurso a todos los equipos de investigadores del mundo que les permite reducir sustancialmente sus costes de investigación y llevar a cabo sus propias investigaciones sobre el síndrome de Marfan con mayor rapidez.

En pocas palabras, la investigación científica se llevará a cabo a partir de la plataforma bioinformática creada en el marco del P101GM. Y esto ya es un " ¡Una gran ayuda! " a la investigación, como explica Sra. Lauriane Janssensinvestigador y Presidente de la Red Europea de Marfan.

Acceda a

Los distintos niveles de acceso serán gestionados por un Comité de Acceso específico.

Basándose en el modelo GnomAD, será posible realizar una búsqueda de acceso abierto en datos genómicos en formato bruto sin ningún vínculo con los datos fenotípicos.

El acceso a los datos cruzados se pondrá a disposición de todos los centros de investigación que estudien el síndrome de Marfan, previa solicitud razonada.

Cualquier solicitud para volver a contactar con miembros de la cohorte se canalizará a través del Comité de Acceso.

Para animar a la industria farmacéutica a invertir en el desarrollo de nuevos medicamentos para las personas con síndrome de Marfan, también se pondrá en marcha una forma de licencia de acceso seguro que ayudará a financiar el desarrollo de la herramienta.

Investigación paralela

Las investigaciones relacionadas con la aplicación del P101GM ya han sacado a la luz algunos elementos interesantes sobre los que el equipo del Dr. Guillaume Smits en elInstituto Interuniversitario de Bioinformática de Bruselas ((IB)²) está trabajando y esperamos con impaciencia su finalización.

Las cuestiones relacionadas con la armonización y objetivación de los datos fenotípicos para alimentar la base de datos nos llevaron a ponernos en contacto con Grégoire Vincke, de la empresa Citomina examinar las posibilidades que podrían ofrecer las técnicas algorítmicas para registrar las mediciones aórticas de los pacientes y su evolución.

Hemos descubierto que la técnica genética más utilizada actualmente en Bélgica no permite diagnosticar genéticamente el Marfan en todos los casos y que el uso de la secuenciación del genoma completo (WGS) podría poner fin a la odisea diagnóstica de los pacientes con este problema. En general, nuestra propia experiencia y la de varias familias nos lleva a pensar que el uso de la tecnología WGS podría acortar significativamente la odisea diagnóstica[11] además de alimentar los programas de investigación. En esta perspectiva, esperamos poder realizar el P101GM y poner a disposición de las autoridades públicas competentes lo que habremos aprendido para alimentar sus reflexiones sobre la utilización del genoma.

Ha llegado el momento...

Cuando descubrimos el genoma y las necesidades de los investigadores, nos preguntamos por qué no existía aún el modelo que intentamos implantar con el P101GM. Cuando presentamos el P101GM, casi siempre surge esta pregunta. Y seguimos sin tener una respuesta satisfactoria.

Una de las pocas respuestas que tenemos nos la dio uno de los (muchos) médicos que siguen a nuestro pequeño cuando nos explicó que había tantos obstáculos[12] que los únicos avances reales eran los conseguidos por las organizaciones de pacientes.

Nuestro destino y el de nuestros hijos está en nuestras manos. Si no luchamos por ellos y ayudamos a los médicos que intentan tratarlos, nadie lo hará.

Esto es lo que Nos parece que el profesor Guillaume Jondeau ha traducido muy bien al evocar la transformación " de un drama en una fuerza creativa ". Y esto es también lo que Sra. Stéphanie DelaunayPresidenta de la Asociación Francesa de Marfans, parece haberlo entendido muy bien cuando explica que el P101GM es " un proyecto unificador para las organizaciones de pacientes "Marfan".

En su comentario sobre el artículo de Dessie y Laurens, Profesor Bart Loeys confirma que está impaciente por empezar porque: " La genética ha experimentado una auténtica revolución tecnológica en los últimos años y "que según él" ha llegado el momento de utilizar esta tecnología para descubrir explicaciones genéticas de las variaciones clínicas entre los pacientes de Marfan ".

El objetivo de la F101G a través del P101GM es ayudar a investigadores como el profesor Bart Loeys a avanzar 10 años en su trabajo domesticando el genoma y poniéndolo al servicio de los pacientes de enfermedades raras.

El futuro sigue siendo incierto y apasionante "como concluye DessieLa madre de Sam.

Romain Alderweireldt
Fundación 101 Genomas

 

[1]       Las "letras" en cuestión son las famosas bases nucleicas A (Adenina), C (Citosina), G (Guanina) y T (Timina) con las que está escrito el genoma.

[2]       El ex Primer Ministro británico David Cameron, cuyo hijo pequeño, Iván, padecía una enfermedad rara, fue una de las personas que impulsaron el proyecto.

[3]       KCE, " El uso de la secuenciación del genoma completo en la práctica clínica: retos y consideraciones organizativas para Bélgica " Disponible en el sitio web de KCE https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       No se trata de una secuenciación completa del ADN (secuenciación del genoma completo), sino de una secuenciación del ARN (secuenciación del exoma completo). Se trata sin duda de un recurso interesante, pero desgraciadamente no se corresponde con el patrón oro actual.

[5]       Es decir, ayudar a identificar la terapia más adecuada para tratar a los pacientes.

[6]      Disponible en : https://www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      Lea la historia de Stephen Lyon Crohn en " The Lancet " : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Como "maraviroc".

[9]      Son interesantes las conclusiones del "Proyecto Resiliencia", que identificó a 13 individuos adultos aparentemente sanos portadores de mutaciones patógenas que deberían haberles hecho desarrollar enfermedades raras graves que normalmente se desarrollan en la infancia (CHEN R. et al., " El análisis de 589.306 genomas identifica individuos resistentes a enfermedades infantiles mendelianas graves ", Nature Biotechnology, 34, 531-538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Recibido el 29 de julio de 2015 Aceptado el 12 de febrero de 2016 Publicado en línea el 11 de abril de 2016. Disponible en: https://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Sin embargo, la información genómica sin fenotipo puede ser útil en otros ámbitos, como el estudio de las frecuencias de mutación en la población (base de datos de control), la historia migratoria, el análisis evolutivo, etc.

[11]      Esta es también la observación realizada en Suiza por el " Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten | Fundación para Personas con Enfermedades Raras "Con el fin de realizar un diagnóstico fiable lo antes posible, la secuenciación WGS se utiliza ahora de forma rutinaria en Zúrich.

[12]      Y la complejidad del sistema institucional de nuestro país no ayudaría, según este profesional.

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